Hereditair angio-oedeem

Hereditair angio-oedeem (afkorting HAE) is een zeldzame aandoening (1:10.000 – 1: 50.000) die wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het plasma-eiwit C1-esteraseremmer. Als gevolg van deze deficiëntie kunnen aanvalsgewijze zwellingen van weke delen optreden. Deze zwellingsaanvallen kunnen ontsierend (denk hierbij aan zwellingen van het gelaat), invaliderend (extremiteiten), pijnlijk (zwelling rondom de darmen) en levensbedreigend zijn wanneer zwellingen van de bovenste luchtwegen optreden. De zwellingen kunnen lang aanhouden (2-4 dagen) en treden op zonder urticaria (=galbulten).

Hoe ontstaat hereditair angio-oedeem ?

HAE is een erfelijke aandoening waarbij sprake is van een (functionele) deficiëntie van het plasma-eiwit C1-esteraseremmer. Het gen voor C1-esteraseremmer is gelegen op chromosoom 11. Hoewel HAE een erfelijke aandoening is komen spontane (“de novo”) mutaties frequent voor (ca. 20-25%). Het is een autosomaal dominante aandoening; slechts 1 gen hoeft aangedaan te zijn om de ziekte te krijgen.
Er zijn drie types van HAE beschreven:
-HAE type I: hierbij zorgt de mutatie ervoor dat door 1 gen geen C1-esteraseremmer wordt aangemaakt
-HAE type II: hierbij zorgt de mutatie dat 1 gen een niet functioneel C1-esterasermmer wordt aangemaakt
-HAE type III: hierbij heeft de patiënt dezelfde ziekteverschijnselen, maar is geen sprake van een C1-esteraseremmer deficiëntie.
Naast HAE bestaat ook verworven angio-oedeem (acquired angioedema; AAE), een zeer zeldzame aandoening waarbij autoantistoffen tegen C1-esteraseremmer aanwezig zijn. Bij deze vorm kan sprake zijn van een onderliggende aandoening zoals auto-immuunziekten of een lymfoproliferatieve aandoening. De verworven vorm van angio-oedeem wordt veelal gezien op oudere leeftijd. HAE komt zowel bij mannen als vrouwen voor. De eerste symptomen doen zich veelal al voor tijdens de kinderjaren. Tijdens de puberteit kan de frequentie en ernst van de aanvallen toenemen. De plasmaconcentraties functioneel C1-esteraseremmer zijn lager dan 50% (veelal lager dan 30%) en niet voorspellend voor de hevigheid van de aanvallen. De ernst van de ziekte kan sterk fluctueren tijdens het leven, variërend van frequente, bijna wekelijkse, ernstige aanvallen van angio-oedeem tot vrijwel volledig symptoomloos zonder medicatie. C1-esteraseremmer is een belangrijke remmer van diverse biochemische cascades. Onvoldoende remming van deze cascades (in het speciaal het kallikreine-kinine systeem, ook wel contactsysteem genoemd) resulteert in het vrijkomen van stoffen die vaten doen verwijden en de vaatdoorlaatbaarheid doen toenemen.

Wat zijn de symptomen van hereditair angio-oedeem ?

De zwellingen komen voor in weke delen van armen, benen, geslachtsdelen of het gelaat. Deze zwellingen kunnen bijzonder indrukwekkend zijn, waarbij in enkele uren het gezicht van een patiënt onherkenbaar verandert. De zwellingen zijn pijnloos maar leiden uiteraard wel tot veel ongemak bij de patiënt. Angio-oedeem in de mond-keelholte is levensgevaarlijk, omdat hierbij verstikkingsgevaar dreigt. De aanvallen in de buik zijn zeer pijnlijk en kunnen in de kliniek gemakkelijk worden verward met een “acute buik”. Veel patiënten hebben ten onrechte een laparatomie (kijkoperatie in de buik)  ondergaan.

UITLOKKENDE FACTOREN
Aanvallen kunnen worden uitgelokt door mechanische druk, psychische of sociale stress, trauma (let op bij manipulaties in mond-keelholte en risico op aanvallen in dit gebied!), infecties, hormonale veranderingen (orale anticonceptie, zwangerschap), medicatie (ACE-inhibitors zijn gecontraïndiceerd), maar veel aanvallen ontstaan zonder aanwijsbare oorzaak. Sommige patiënten geven vooraf aan te voelen dat ze een aanval krijgen door symptomen als moeheid, verandering van humeur, maar ook specifieke huiduitslag  (erythema marginatum).

Hoe wordt de diagnose gesteld van hereditair angio-oedeem ?

TYPISCHE SYMPTOMEN
Doordat de symptomen van HAE passend zijn voor meerdere aandoeningen is er een aanzienlijke vertraging tussen het ontstaan van de eerste symptomen en het stellen van de diagnose. Suggestief voor HAE zijn:

• Herhaaldelijke aanvallen van angio-oedeem van weke delen van armen, benen, geslachtsdelen of het gelaat
• Herhaaldelijke aanvallen van ernstige buikpijn gepaard gaande met braken, diarree, misselijkheid gelijkend op “acute buik”
• Herhaaldelijke (levensgevaarlijke) aanvallen van de bovenste luchtwegen
• Geen respons op corticosteroïden en antihistaminica
• Familieleden met dezelfde symptomen

BLOEDONDERZOEK
Bij vermoeden HAE kan de C1-esteraseremmeractiviteit in het bloed worden bepaald. Op deze wijze worden zowel de absolute tekorten aan eiwit, als de functionele defecten gedetecteerd. De aanwezigheid van klinische symptomen in combinatie met een verlaagde waarde van C1-esteraseremmeractiviteit en een verlaagde waarde van complementfactor 4 (C4), veroorzaakt door de consumptie van deze factor tijdens de activering van het complementsysteem, is het bewijs voor C1-esteraseremmerdeficiëntie. Om de verworven vorm aan te tonen kan gekeken worden naar de aanwezigheid van antistoffen tegen C1-esteraseremmer en de bepaling van C1q. Aanwezigheid van antistoffen tegen C1-esteraseremmer en een verlaagd C1q zijn passend voor verworven angio-oedeem. Bij vermoeden van C1-esteraseremmer deficiëntie wordt contact opgenomen worden met Sanquin Diagnostiek, laboratorium voor Immunochemie in Amsterdam tel. 020 – 5123244 voor het bepalen van de C1-esteraseremmeractiviteit.

Wat is de behandeling van hereditair angio-oedeem ?

Hereditair angio-oedeem is zeldzaam en kan complex van aard zijn. Behandeling in een gespecialiseerd centrum wordt aanbevolen. In Nederland zijn dat het AMC in Amsterdam, het UMCG in Groningen, het UMCN in Nijmegen, het MUMC in Maastricht en het Erasmus MC in Rotterdam. De behandeling van patiënten richt zich op behandeling van aanvallen en preventie van aanvallen. Daar waar mogelijk moeten uitlokkende factoren vermeden worden. Bij de behandeling is het van belangrijk te realiseren dat antihistaminica en corticosteroïden niet werkzaam zijn.

1. Synthetische androgenen (zoals Danazol®) kunnen oraal worden toegediend en verhogen de productie van C1-esteraseremmer in de lever en leiden daardoor tot een verhoging van de plasmaconcentratie. Deze producten kunnen worden gebruikt als onderhoudsbehandeling om aanvallen van angio-oedeem te voorkomen en zijn niet geschikt voor het behandelen van een acute aanval. Androgenen zijn echter niet geschikt voor de behandeling van kinderen, tijdens zwangerschap en borstvoedingsperiode en kennen de nodige bijwerkingen. De belangrijkste bijwerkingen zijn de directe gevolgen van toediening van mannelijk geslachtshormoon (masculinisatie zoals: toenemen spiermassa, verlaging stem, haargroei). Zeker voor vrouwen kunnen deze bijwerkingen onacceptabel zijn. Ook kunnen leverenzymstoornissen optreden en wordt melding gemaakt van afwijkingen van de lever.
2. Tranexaminezuur (Cyklokapron®) kan oraal worden toegediend en wordt gebruikt bij de behandeling van acute aanvallen en soms bij de preventie van aanvallen. Als bijwerking worden milde maag-darmklachten gerapporteerd. De effectiviteit van tranexaminezuur verschilt per patiënt. Tranexaminezuur kan wel gebruikt worden door kinderen.
3. Uit plasma verkregen C1-esteraseremmer kan worden ingezet bij de behandeling van acute aanvallen en is hierbij zeer effectief. Ook wordt het gebruikt bij de preventie van aanvallen voorafgaande aan een situatie die een aanval zou kunnen uitlokken bij de patiënten of als onderhoudsbehandeling. In Nederland is het uit plasma verkregen C1-esteraseremmer beschikbaar onder de naam Cetor®. Cetor® is geregistreerd voor de behandeling van acute aanvallen van angio-oedeem. Cetor® dient intraveneus (in het bloedvat) te worden toegediend. De bijwerkingen van Cetor® zijn mild en komen zeer zelden voor. Veel patiënten en/of mantelzorgers zijn in staat na hierin door een centrum te zijn getraind, om zichzelf te behandelen. Desgewenst kan de Sanquin ThuisService hierin begeleiden. Indien Cetor® frequent wordt toegediend kan de toediening thuis door de Sanquin ThuisService worden uitgevoerd.

Gaat hereditair angio-oedeem vanzelf over ?

HAE is helaas niet te genezen. Het is belangrijk om de diagnose tijdig te stellen zodat de aandoeningtijdig  met medicijnen kan worden behandeld.